หลังจากจบสงครามใน The Scorpion King ภาคที่2 แล้ว ในตอนนี้มาเธอุสต้องพบกับปัญหาใหญ่ครั้งใหม่ที่แพร่กระจายทั่วอาณาจักร และเสี่ยงทำให้ดินแดนของเขาล่มสลาย นั่นคือโรคระบาดที่ไม่ทราบที่มาว่ามาจากมนุษย์หรือปีศาจกันแน่ในตอนนี้ลามไปถึงตัวขององค์จักรพรรดินีแล้ว มาเธอุส นักฆ่าที่เก่งกาจที่สุดในดินแดนตอนนี้จะทำอย่างไรต่อไปกันแน่